以下文章來源於外泌體之家（公眾號）

4月份國內新出的細胞外囊泡/外泌體領域論文不完全統計有368篇。IF>10的有73篇；IF>20的有9篇。本期主要內容包括：循環腫瘤細胞利用白細胞細胞外囊泡CD45逃避T細胞攻擊以實現轉移、治療誘導的衰老腫瘤細胞EVs通過SERPINE1介導的NF-κB p65核轉位促進結直腸癌進展、三陰性乳腺癌（TNBC）、子宮內膜粘連（IUA）、通過DNA級聯反應揭示腫瘤細胞外囊泡亞群、仿生納米囊泡作為雙基因遞送系統用於阿爾茨海默病的協同基因治療、結腸癌（CC）、來自年輕血漿的小EVs改善線粒體能量代謝逆轉衰老、骨髓間充質幹細胞凋亡囊泡亞群、M2巨噬細胞EVs對急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合徵的作用等方面內容。內容十分豐富，不容錯過。全部文獻列表及部分文章原文可在外泌體之家論壇同名貼下下載。

1.中山大學腫瘤防治中心符立梧教授團隊：循環腫瘤細胞利用白細胞細胞外囊泡CD45逃避T細胞攻擊以實現轉移

Yang, C., et al. (2024). "Circulating tumor cells shielded with extracellular vesicle-derived CD45 evade T cell attack to enable metastasis." 

Signal Transduct Target Ther 9(1): 84. IF=39.3

前期報道：Signal Transduct Target Ther｜中山大學符立梧：循環腫瘤細胞免疫逃逸新發現：CD45偽裝的循環腫瘤細胞

2.【綜述】浙江大學蔡秀軍/王一帆研究團隊：癌症來源的外泌體作為轉移性胃腸癌的新型生物標誌物

Zhong, D., et al. (2024). "Cancer-derived exosomes as novel biomarkers in metastatic gastrointestinal cancer." 

Mol Cancer 23(1): 67. IF=37.3

3.武漢大學周福祥課題組：治療誘導的衰老腫瘤細胞來源的細胞外囊泡通過SERPINE1介導的NF-κB p65核轉位促進結直腸癌進展

Zhang, D., et al. (2024). "Therapy-induced senescent tumor cell-derived extracellular vesicles promote colorectal cancer progression through SERPINE1-mediated NF-κB p65 nuclear translocation." 

Mol Cancer 23(1): 70. IF=37.3

在抗癌治療過程中，細胞衰老經常發生，持續的衰老腫瘤細胞（STCs）通過旁分泌的衰老相關分泌表型（SASP）不利地促進腫瘤進展。最近，細胞外囊泡（EVs）作為SASP的新組成部分出現，主要介導SASP的促腫瘤效應。值得注意的是，STCs釋放的EVs對腫瘤進展的潛在影響仍然很大程度上未知。該研究收集了兩組結直腸癌（CRC）患者的腫瘤組織，以檢查抗癌治療前後p16、p21和SERPINE1的表達。第一組包括22名接受新輔助治療後進行手術切除的局部晚期直腸癌（LARC）患者。第二組包括30名接受含伊立替康的一線治療的轉移性CRC（mCRC）患者。進行CCK-8、轉移、創傷癒合實驗和腫瘤異種移植實驗，以確定STCs釋放的EVs對CRC進展的體外和體內影響。應用定量蛋白質組學分析來識別STCs分泌的EVs內的蛋白質貨物。免疫沉澱和質譜鑑定被用來探索SERPINE1的結合蛋白。通過免疫共沉澱驗證了SERPINE1與p65的相互作用，並通過免疫熒光確認了它們的共定位。研究發現，化療藥物和輻射能夠在體外和人類CRC組織中強烈誘導CRC細胞衰老。抗癌治療後p16和p21表達顯著升高的患者，LARC的無病生存期（DFS）或mCRC的無進展生存期（PFS）更短。與非STCs相比，STCs釋放了更多富含SERPINE1的EVs，進一步促進了接受細胞的癌症進展。用特定抑制劑tiplaxtinin靶向SERPINE1，顯著減弱了STCs衍生EVs的促腫瘤效應。此外，抗癌治療後SERPINE1表達增加較大的患者，LARC的DFS或mCRC的PFS更短。在機制上，SERPINE1與p65結合，促進其核內轉移，隨後激活NF-κB信號通路。結論：該研究提供了治療誘導衰老的臨床預後意義的體內證據，揭示了STCs通過產生大量富含SERPINE1的EVs，促進CRC進展。這些發現進一步確認了治療誘導的衰老在腫瘤進展中的關鍵作用，並為CRC治療提供了潛在的治療策略。

4.中國藥科大學孔令義/張超團隊：乙酰化LAP-TGF-β1蛋白摻入外泌體促進肺微轉移中TNBC細胞傳播

Yu, P., et al. (2024). "The incorporation of acetylated LAP-TGF-β1 proteins into exosomes promotes TNBC cell dissemination in lung micro-metastasis." 

Mol Cancer 23(1): 82. IF=37.3

三陰性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌亞型中復發和死亡率最高的，肺部是轉移的常見部位。肺部微環境在擴散腫瘤細胞的定植中起着關鍵作用。本研究強調了外泌體LAP-TGF-β1（外泌體TGF-β1的主要形式）在重塑肺血管生態位中的重要作用，從而促進TNBC肺轉移。儘管已經開發出各種策略來阻斷TGF-β信號，並且在臨床上取得了進展，但它們的顯著副作用限制了它們的治療應用。本研究表明，在肺轉移部位，外泌體中的LAP-TGF-β1可以以較低劑量顯着重新配置肺血管生態位，增強TNBC細胞在肺部的滲出和定植。在乙酰轉移酶TIP60的庇護下，LAP-TGF-β1中的一個非典型KFERQ樣序列在K304位點發生乙酰化，促進其與HSP90A的相互作用以及隨後的外泌體運輸。同時抑制HSP90A和TIP60可以顯著減少外泌體中LAP-TGF-β1的負擔，為TNBC肺轉移提供了一個有希望的治療途徑。這項研究不僅為TNBC肺轉移的分子基礎提供了新的見解，而且為創新的治療策略奠定了基礎。

5.第四軍醫大學王曉紅、陳麗華團隊合作：TSG6-Exo@CS/GP通過抑制小鼠IUA模型中巨噬細胞的激活來減輕子宮內膜纖維化

Sun, H., et al. (2024). "TSG6-Exo@CS/GP Attenuates Endometrium Fibrosis by Inhibiting Macrophage Activation in a Murine IUA Model." 

Adv Mater: e2308921. IF=29.4

子宮內膜粘連（IUA）的特點是在子宮腔內形成纖維疤痕組織，這顯著影響女性生殖健康，甚至導致不孕。不幸的是，嚴重的IUA案例目前缺乏有效治療。這項研究提出了一種新方法，利用腫瘤壞死因子（TNF）刺激基因6（TSG6）修飾的外泌體（Exos）與可注射的溫敏水凝膠（CS/GP）結合使用，通過減少小鼠IUA模型中的子宮內膜纖維化來減輕IUA的發生。研究表明，TSG6修飾的Exos有效地抑制了炎症初期炎症性M1樣巨噬細胞的激活，並在修復階段維持巨噬細胞表型（M1/M2）的平衡。此外，TSG6抑制了巨噬細胞與子宮內膜間質成纖維細胞的相互作用，從而防止了間質成纖細胞向肌成纖維細胞的激活。此外，這項研究表明，CS/GP促進了TSG6修飾的Exos的持續釋放，導致IUA表現和子宮內膜纖維化程度的顯著減少。總的來說，通過成功構建裝載TSG6修飾的Exos的CS/GP，通過減輕子宮內膜纖維化，實現了減少IUA的發生和進展。因此，這種方法對於IUA的治療具有希望。

6.重慶醫科大學丁世家等：先進的納米封裝超靈敏分析——通過DNA級聯反應揭示腫瘤細胞外囊泡亞群，用於肝細胞癌的鑑別診斷

Li, X., et al. (2024). "Advanced Nanoencapsulation-Enabled Ultrasensitive Analysis: Unraveling Tumor Extracellular Vesicle Subpopulations for Differential Diagnosis of Hepatocellular Carcinoma via DNA Cascade Reactions." 

ACS Nano 18(17): 11389-11403. IF=17.1

腫瘤衍生的細胞外囊泡（tEVs）作為肝細胞癌（HCC）精確診斷的潛在生物標誌物，具有巨大的前景。然而，它們的臨床應用受到其固有特性的阻礙，例如體積小、異質性高以及複雜的環境，包括非EV顆粒和正常細胞衍生的EVs，這些都延長了分離過程並降低了檢測的準確性。該研究設計了一種DNA級聯反應觸發的個體EV納米封裝（DCR-IEVN）策略，通過常規流式細胞術以一鍋法、一步到位的方式實現對tEV亞群的超敏感和特異性檢測。DCR-IEVN能夠直接且選擇性地將多個tEV亞群在臨床血清樣本中封裝成超過600納米的花狀顆粒。這種方法避免了EV分離的需要，有效減少了來自非EV顆粒和非腫瘤EVs的干擾。與傳統的分析技術相比，DCR-IEVN在診斷HCC方面展現出更高的效能，這歸功於其對tEVs的高選擇性。將機器學習算法與DCR-IEVN結合，訓練隊列（n=120）的鑑別診斷準確率達到96.7%，驗證隊列（n=30）的準確率為93.3%，有效區分了HCC、肝硬化和健康捐贈者。這一策略提供了簡化的工作流程和快速的檢測完成，只需要少量血清樣本和常規臨床設備，促進了基於tEV的腫瘤診斷的臨床轉化。

7.福建醫科大學王子華等：仿生納米囊泡作為雙基因遞送系統用於阿爾茨海默病的協同基因治療

Jiang, S., et al. (2024). "Biomimetic Nanovesicles as a Dual Gene Delivery System for the Synergistic Gene Therapy of Alzheimer's Disease." 

ACS Nano. IF=17.1

微膠質細胞功能失調與澱粉樣β蛋白（Aβ）之間的關聯是阿爾茨海默病（AD）的一個基本病理事件，並加速了AD的發展速度。此外，AD的發病機制複雜，單一藥物可能不足以達到滿意的治療效果。在這裏，韦德国际報道了一種簡便有效的基因治療策略，通過ROS響應性生物擬態外泌體-脂質體雜交納米囊泡（稱為TSEL）來調節微膠質細胞功能和干預Aβ的合成。這種生物擬態納米囊泡共同傳遞β位點澱粉樣前體蛋白裂解酶-1（BACE1）siRNA（siBACE1）和TREM2質粒（pTREM2）基因藥物，能有效穿透血腦屏障，並藉助外泌體的歸巢能力和angiopep-2肽段的幫助，在AD病變處增強藥物積累。特別是，TREM2表達的上調可以將微膠質細胞從促炎症的M1表型重編程為抗炎症的M2表型，同時恢復其吞噬Aβ和神經修復功能。此外，siRNA通過敲除BACE1基因，減少了源頭處Aβ斑塊的產生，預期將進一步增強AD的治療效果。體內研究表明，TSEL通過兩種基因藥物的協同效應，可以通過調節激活的微膠質細胞表型，減少Aβ的積累，並防止神經炎症的重新觸發，從而改善APP/PS1小鼠的認知障礙。這一策略採用生物擬態納米囊泡遞送雙核酸，實現了AD的協同基因治療，從而為AD的治療提供了更多選擇。

8.南京郵電大學汪聯輝等：用於腸道微生物群調節的自體細胞外囊泡生物合成植入物的機電刺激

Wan, S., et al. (2024). "Mechanoelectronic stimulation of autologous extracellular vesicle biosynthesis implant for gut microbiota modulation." 

Nat Commun 15(1): 3343. IF=16.6

病原性腸道微生物群是一些消化道疾病的罪魁禍首。雖然宿主免疫細胞確實會產生胞外囊泡來抵消微生物群的一些有害效應，但這些胞外囊泡的劑量不足且暴露時間不可靠。該研究使用機械刺激將巨噬細胞嵌入到水凝膠中，並通過生物電子控制器按需增加治療性胞外囊泡的產量，最多可提高20倍，以減輕體內微生物的有害效應。微型無線生物電子系統，名為誘導性機械激活原位可持續生成胞外囊泡系統（iMASSAGE），利用無線電子技術和響應性水凝膠對巨噬細胞施加機械力，以產生胞外囊泡，這些囊泡可以糾正腸道微生物群失調並減輕結腸炎。這種可控的體內胞外囊泡生成系統被認為是治療各種其他疾病的有前景的平台。

9.上海交通大學附屬第一人民醫院嚴東旺：線粒體基因組轉移驅動鄰近結腸上皮細胞的代謝重編程，促進TGFβ1介導的腫瘤進展

Guan, B., et al. (2024). "Mitochondrial genome transfer drives metabolic reprogramming in adjacent colonic epithelial cells promoting TGFβ1-mediated tumor progression."

Nat Commun 15(1): 3653. IF=16.6

雖然非腫瘤成分在結腸癌（CC）進展中起着至關重要的作用，但CC細胞與相鄰結腸上皮細胞（CEC）之間的細胞間通信仍然知之甚少。該研究展示了完整的線粒體基因組（線粒體DNA，mtDNA）在CC患者血清外泌體（EV）中富集，並與腫瘤階段呈正相關。有趣的是，通過腫瘤細胞衍生的EV（EV-mtDNA）轉移的環形mtDNA增強了CEC中的線粒體呼吸和活性氧簇（ROS）的產生。此外，EV-mtDNA增加了CEC中的TGFβ1表達，從而促進了腫瘤進展。在機制上，細胞間mtDNA轉移激活了線粒體呼吸鏈，以誘導ROS驅動的RelA核轉移在CEC中，從而轉錄調控TGFβ1表達，並通過TGFβ/Smad途徑促進腫瘤進展。因此，這項研究突出了EV-mtDNA作為CC細胞與相鄰CEC之間旁分泌代謝交流的主要驅動力，可能將其確定為CC的潛在生物標誌物和治療靶標。

10.南京大學張辰宇、陳熹、王延博、方雷團隊合作：來自年輕血漿的小細胞外囊泡通過改善線粒體能量代謝來逆轉與年齡相關的功能衰退

Chen, X., et al. (2024). "Small extracellular vesicles from young plasma reverse age-related functional declines by improving mitochondrial energy metabolism."

Nat Aging. IF=16.6

最近的研究揭示了年輕血液對老化組織的強大復甦效果。然而，具體的復甦機制尚未完全闡明。該研究展示，來自年輕小鼠血漿的小型細胞外囊泡（sEVs）能夠在分子、線粒體、細胞和生理水平上抵消已存在的衰老。將年輕的sEVs靜脈注射到老年小鼠中，可以延長它們的壽命，減輕衰老表型，並改善多個組織中與年齡相關的功能下降。定量蛋白質組學分析發現，年輕sEV治療後老化組織的蛋白質組發生了顯著變化，這些變化與代謝過程密切相關。機制研究揭示，年輕的sEVs通過其miRNA載體在體外和體內刺激PGC-1α表達，從而改善線粒體功能並減輕老化組織中的線粒體缺陷。總體而言，這項研究表明，年輕的sEVs至少在一定程度上通過刺激PGC-1α表達和增強線粒體能量代謝，逆轉了退行性變化和與年齡相關的功能障礙。

11.四川大學廖立、田衛東：骨髓間充質幹細胞凋亡囊泡亞群在組織再生中的功能多樣性

Zhang, X., et al. (2024). "Functional diversity of apoptotic vesicle subpopulations from bone marrow mesenchymal stem cells in tissue regeneration." 

J Extracell Vesicles 13(4): e12434. IF=16

細胞凋亡釋放出許多凋亡小泡，這些小泡調節細胞增殖、免疫以及組織再生和修復等過程。現在，它們也成為生物治療的一個有吸引力的候選者。然而，凋亡小泡包含多種亞型，目前尚不清楚哪些特定亞型起着關鍵作用。在這項研究中，韦德国际成功地根據大小分離出不同的凋亡小泡亞型，並分別使用NTA和TEM技術對它們進行了表徵。韦德国际比較了不同凋亡小泡亞型在幹細胞增殖、遷移和分化以及內皮細胞和巨噬細胞功能方面的功能差異，有效地識別出表現出明顯功能差異的亞型。直徑小於1000納米的ApoSEV促進了幹細胞的增殖、遷移和多能分化，並加速了糖尿病小鼠模型的皮膚傷口癒合，而直徑大於1000納米的apoBD對細胞功能和組織再生產生了相反的影響。最後，通過蛋白質分析和基因測序技術，韦德国际闡明了這些不同亞型的apoEVs之間差異的內在機制。總的來說，這項研究發現凋亡小泡亞型在調節幹細胞功能和行為以及調控組織再生方面具有不同的生物功能，這主要歸因於不同亞型中蛋白質和mRNA的獨特分佈。這種對特定亞型的apoEVs的全面分析將為細胞生物學和組織再生的潛在治療應用提供新的見解。

12.浙江大學張根生/蔡志堅/廣東醫科大學陳璋輝/浙江大學王新剛：M2巨噬細胞EVs對急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合徵的作用研究

Yang, J., et al. (2024). "Extracellular vesicles derived from M2-like macrophages alleviate acute lung injury in a miR-709-mediated manner." 

J Extracell Vesicles 13(4): e12437. IF=16

前期報道：JEVￜ浙江大學張根生/蔡志堅/廣東醫科大學陳璋輝/浙江大學王新剛：M2巨噬細胞EVs對急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合徵的作用研究

13.第四軍醫大學焦凱：PROCR(+) 成纖維細胞的鈣化凋亡囊泡啟動異位骨化

Yan, J., et al. (2024). "Calcified apoptotic vesicles from PROCR(+) fibroblasts initiate heterotopic ossification." 

J Extracell Vesicles 13(4): e12425. IF=16

14上海交大新華醫院蘇佳燦等：基於合成生物學的細菌細胞外囊泡展示BMP-2和CXCR4以改善骨質疏鬆症

Liu, H., et al. (2024). "Synthetic biology-based bacterial extracellular vesicles displaying BMP-2 and CXCR4 to ameliorate osteoporosis." 

J Extracell Vesicles 13(4): e12429. IF=16

15.中山大學施松濤團隊：細胞凋亡囊泡需要修復DNA損傷並抑制細胞過早衰老

Huang, Z., et al. (2024). "Apoptotic vesicles are required to repair DNA damage and suppress premature cellular senescence."

J Extracell Vesicles 13(4): e12428. IF=16

16.中國科學院城市環境研究所黃乾生等：EV-COMM——細胞外囊泡介導的種間和細胞間相互作用的數據庫

Chen, J., et al. (2024). "EV-COMM: A database of interspecies and intercellular interactions mediated by extracellular vesicles."

J Extracell Vesicles 13(4): e12442. IF=16

17深圳大學第一附屬醫院（深圳市第二人民醫院）、深圳市轉化醫學研究院湯弋哲研究員團隊：體液中細胞外囊泡的表面蛋白分析和亞型揭示了阿爾茨海默病的非腦脊液生物標誌物

Cai, Y., et al. (2024). "Surface protein profiling and subtyping of extracellular vesicles in body fluids reveals non-CSF biomarkers of Alzheimer's disease." 

J Extracell Vesicles 13(4): e12432.

非侵入式和輕鬆的阿爾茨海默病（AD）診斷仍然具有挑戰性。該研究報告了使用鄰近條形碼測定（PBA）在五種容易獲取的體液中，對單個胞外囊泡（EV）表面蛋白進行多重分析。在從APP/PS1轉基因小鼠和AD患者收集的體液中，檢測到了183種表面蛋白。與AD相關的差異表達EV蛋白可以高精度地區分對照組和AD/AD模型樣本。基於機器學習預測模型，尿液EV蛋白顯示出比其他生物流體EV蛋白更高的診斷潛力，無論是在小鼠還是在人類中。單個EV分析進一步揭示了在測試的體液中與AD相關的EV亞群，其中一個帶有標誌性蛋白PLAU、ITGAX和ANXA1的尿液EV亞群可以在盲測數據集中以88%的準確率診斷AD患者。結果表明，來自非侵入性體液，特別是尿液的EV及其亞群，是AD的潛在診斷生物標誌物。

18.南昌大學：研究特發性身材矮小症的新治療方法——使用外泌體納米顆粒將siRNA和生長激素靶向遞送至生長板

Yuan, J., et al. (2024). "Investigating Novel Therapeutic Approaches for Idiopathic Short Stature: Targeting siRNA and Growth Hormone Delivery to the Growth Plate Using Exosome Nanoparticles." 

Adv Sci (Weinh): e2309559.IF=15.1

19.江蘇大學張徐等：M2腫瘤相關巨噬細胞衍生的外泌體MALAT1促進糖酵解和胃癌進展

Wang, Y., et al. (2024). "M2 Tumor-Associated Macrophages-Derived Exosomal MALAT1 Promotes Glycolysis and Gastric Cancer Progression." 

Adv Sci (Weinh): e2309298. IF=15.1

20.寧波大學與澳大利亞合作：用於前列腺癌診斷和風險分層的小細胞外囊泡蛋白LAMB1和組蛋白H4的蛋白質組學鑑定

Pang, B., et al. (2024). "Proteomic Identification of Small Extracellular Vesicle Proteins LAMB1 and Histone H4 for Prostate Cancer Diagnosis and Risk Stratification." 

Adv Sci (Weinh): e2402509. IF=15.1

21.第四軍醫大學軒昆等：羅伊氏乳桿菌囊泡調節巨噬細胞的線粒體功能，促進粘膜和皮膚傷口癒合

Chen, Y., et al. (2024). "Lactobacillus Reuteri Vesicles Regulate Mitochondrial Function of Macrophages to Promote Mucosal and Cutaneous Wound Healing." 

Adv Sci (Weinh): e2309725. IF=15.1

22.上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院江凌勇團隊：能量代謝作為工程細胞外囊泡修復老化傷口的治療靶標

Zhuang, Y., et al. (2024). "Energy metabolism as therapeutic target for aged wound repair by engineered extracellular vesicle."

Sci Adv 10(15): eadl0372. IF=13.6

篇幅有限，僅介紹其中少數文獻。

如需全部文獻列表及部分文章原文，請至外泌體之家論壇同名貼下載。（搜索：外泌體之家；或網址：www.exosome.com.cn）

以上，4月份國內細胞外囊泡/外泌體領域研究進展的月總結整理。感謝大家關注！願有所收穫。下個月見！

【關於韦德国际生物】

北京韦德国际生物科技有限公司成立於2018年，由清華大學醫學院杜亞楠教授科研團隊領銜創建，清華大學參股共建。核心技術源於清華大學科技成果轉化，並憑藉此項技術榮登中國科協「科創中國」先導技術榜。作為國家級高新技術企業、國家級專精特新「小巨人」企業、潛在獨角獸企業，更獲得國家科技部多項重點研發專項支持。

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韦德国际生物的產品與服務，已廣泛應用於基因與細胞治療、細胞外囊泡、疫苗及蛋白產品等生產的上游工藝開發。同時，在再生醫學、類器官與食品科技（細胞培養肉等）領域也具有廣泛應用前景。並且，目前已助力多家細胞與基因治療企業進行IND申報。

韦德国际生物擁有5000平米的研發與轉化平台，其中包括1000餘平的以3D細胞智造及微組織再生醫學治療產品為核心的CDMO服務平台；以及4000平米的GMP生產平台，並新建了1200L微載體生產線。此外還在上海設有2000餘平的國際合作與技術應用中心，以技術創新持續融入全球生物產業新業態。