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本周hzangs在最新文獻中選取了12篇分享給大家，第1篇文章介紹了細胞外囊泡在神經疾病中的研究進展和潛在應用；第2篇文章闡釋了Bro1蛋白調控多泡體釋放或降解，從而影響腫瘤免疫；第6篇文章介紹了慢性淋巴細胞白血病細胞釋放細胞外囊泡改變造血系統；第10篇文章介紹了M2巨噬細胞通過釋放細胞外囊泡來調控中性粒細胞胞外誘捕網和內皮轉換。

1.Extracellular vesicles: translational research and applications in neurology. 

細胞外囊泡：神經疾病轉化研究與臨床應用。

[Nat Rev Neurol] PMID: 40181198

摘要：過去數十年間，大量基礎、轉化和臨床研究致力於闡明細胞外囊泡（EV）在神經系統中的生理和病理作用。腦細胞來源的EV攜帶多種物質進入血液循環，為開發預測、診斷、預後評估、疾病監測和治療反應標誌物提供了可能，可用於阿爾茨海默病、帕金森病、腦卒中、創傷性腦損傷、肌萎縮側索硬化症和多發性硬化症等神經系統疾病。本綜述探討EV標誌物如何促進對上述疾病複雜發病機制的理解，並闡述EV轉化研究的雙向路徑：從基礎到臨床研究，以及通過臨床標誌物發現反哺基礎研究假說。同時展示EV在治療開發全流程中的價值，包括靶點發現、模型系統報告基因和臨床研究標誌物應用。最後討論如何利用天然和工程化EV的載貨特性及理化特徵開發新型治療方法和藥物遞送載體，為神經治療學帶來革命性突破。

2. Bro1 proteins determine tumor immune evasion and metastasis by controlling secretion or degradation of multivesicular bodies. 

Bro1蛋白通過調控多泡體的分泌或降解決定腫瘤免疫逃逸和轉移。

[Dev Cell] PMID: 40185104

摘要：外泌體通過多泡體（MVB）與質膜融合分泌，具有多重促腫瘤功能。然而MVB也可被導向溶酶體降解，其命運決定機制尚不明確。本研究發現促腫瘤蛋白WDR4通過降解內體分選複合物（ESCRT）相關蛋白PTPN23來增強癌細胞的外泌體分泌。機制上，PTPN23與ALIX競爭結合syntenin，分別引導MVB降解和分泌。其中ALIX能募集肌動蛋白封端蛋白CAPZA1/CAPZB，防止分支狀F-actin在MVB周圍聚集，從而促進MVB向細胞外周運輸並分泌。功能上，WDR4/ALIX依賴性外泌體通過LAMP2A裝載一組促轉移蛋白，增強小鼠模型的轉移和免疫逃逸能力。該研究揭示了MVB生物發生與命運決定機制之間的新型關聯，及其對外泌體貨物組成和腫瘤進展的重要影響。

3. GlcNAcylation-mediated endothelial metabolic memory contributes to cardiac damage via small extracellular vesicles. 

O-GlcNAc糖基化介導的內皮代謝記憶通過小細胞外囊泡導致心臟損傷。

[Cell Metab] PMID: 40179889

摘要：血糖控制良好的糖尿病患者仍面臨較高心衰風險，可能與代謝記憶現象相關——即高血糖即使糾正後仍產生持續損害。本研究發現，長期糖尿病來源的血漿小細胞外囊泡（sEV）miR-15-16在血糖恢復正常後仍持續損害心肌細胞，並在健康動物中誘發具有記憶特徵的心臟功能障礙。動脈內皮細胞是sEV miR-15-16的主要來源。機制上，高糖通過建立內皮細胞CaMK2a/O-GlcNAc糖基化正反饋環路，導致CaMK2a持續激活，進而維持sEV miR-15-16釋放。臨床數據顯示糖尿病患者sEV miR-15-16升高與心臟功能障礙顯著相關，且不受血糖或HbA1c水平影響。該研究揭示糖尿病通過O-GlcNAc糖基化和CaMK2a激活形成內皮代謝記憶，促使sEV miR-15-16持續釋放並導致心臟損傷。

4. Tumor-derived arachidonic acid reprograms neutrophils to promote immune suppression and therapy resistance in triple-negative breast cancer. 

腫瘤源性花生四烯酸重編程中性粒細胞促進三陰性乳腺癌免疫抑制和治療抵抗。

[Immunity] PMID: 40157359

摘要：免疫檢查點阻斷聯合化療是三陰性乳腺癌（TNBC）標準療法，但部分應答腫瘤仍會復發。本研究發現經抗PD-1和化療後存活的TNBC細胞會積累中性脂質，破壞脂滴形成可逆轉耐藥性。單細胞測序揭示一組中性粒細胞呈現與腫瘤細胞相似的脂質負載表型。機制上，腫瘤細胞外囊泡攜帶花生四烯酸（AA）等脂質重編程中性粒細胞。抑制omega-6脂肪酸攝入或阻斷AA合成可恢復抗腫瘤免疫，使耐藥腫瘤重新敏感。臨床數據顯示AA代謝通路與中性粒細胞富集相關。該研究揭示了TNBC脂質積累導致免疫抑制和耐藥的機制。

5. Extracellular vesicle-packaged GBP2 from macrophages aggravates sepsis-induced acute lung injury by promoting ferroptosis in pulmonary vascular endothelial cells. 

巨噬細胞外囊泡攜帶GBP2通過促進肺血管內皮細胞鐵死亡加重膿毒症急性肺損傷。

[Redox Biol] PMID: 40156957

摘要：巨噬細胞及其分泌的外囊泡（EV）在膿毒症急性肺損傷（si-ALI）中起關鍵作用。本研究發現膿毒症時巨噬細胞EV可誘導內皮細胞鐵死亡和屏障破壞。通過多組學分析鑑定鳥苷酸結合蛋白2（GBP2）為關鍵效應分子。GBP2在膿毒症患者EV、LPS刺激的巨噬細胞及其EV、以及CLP小鼠肺巨噬細胞中均顯著升高，且與血管損傷標誌物正相關。機制上，EV-GBP2與OTUD5結合促進GPX4泛素化降解。高通量篩選發現車前草苷D（PD）可特異性結合GBP2，抑制其與OTUD5相互作用，從而減輕肺損傷。該研究揭示了GBP2-OTUD5-GPX4軸驅動內皮鐵死亡的新機制，為si-ALI治療提供新靶點。

6.CLL cell-derived exosomes alter the immune and hematopoietic systems. 

CLL細胞來源的外泌體可改變免疫和造血系統功能。

[Leukemia] PMID: 40186065

摘要：慢性淋巴細胞白血病（CLL）患者出現免疫抑制、中性粒細胞減少和貧血的機制尚未完全闡明。鑒於CLL患者體內存在大量由CLL細胞分泌的循環外泌體參與細胞間相互作用，本研究探討了這些外泌體是否導致疾病異常特徵。實驗數據顯示，健康供體的單核細胞、成纖維細胞和淋巴細胞攝取CLL細胞來源的外泌體後，靶細胞的基因和蛋白表達發生改變，並抑制正常造血功能。具體而言，CLL外泌體可上調正常單核細胞的CD14和CD16表達，使其呈現類似附屬細胞的表型；同時提高T細胞的PD-1和CD160檢查點蛋白水平，可能削弱T細胞介導的抗CLL活性。在正常B細胞中，CLL外泌體誘導細胞凋亡和CD5表達，表明其可清除B細胞，並提示CLL患者體內並非所有CD19+/CD5+細胞均為克隆性。RNA測序和定量PCR分析顯示，CLL外泌體含有促凋亡基因以及可增強代謝、促進增殖並持續激活PI3K-mTOR通路的RNA。此外，CLL外泌體還能抑制造血祖細胞增殖，削弱單核細胞來源的成纖維細胞的支持作用。綜上，本研究表明CLL細胞來源的外泌體通過破壞免疫和造血系統功能，促進CLL疾病進展。

7. Polycystins recruit cargo to distinct ciliary extracellular vesicle subtypes in C. elegans. 

多囊蛋白在線蟲纖毛細胞外囊泡亞型中特異性招募貨物。

[Nat Commun] PMID: 40180912

摘要：實現微小細胞外囊泡（EV）的治療應用需明確其貨物裝載機制。本研究採用模塊化鄰近標記技術，鑑定出線蟲纖毛EV中與瞬時受體電位通道多囊蛋白-2（PKD-2）相關的貨物組分。多囊蛋白作為保守的纖毛蛋白和EV貨物，其功能異常可導致人類多囊腎病和線蟲交配缺陷。研究發現多囊蛋白與特定貨物共定位於纖毛EV，包括多囊蛋白相關通道樣蛋白PACL-1、背腹側多囊蛋白相關膜C型凝集素PAML，以及保守的腫瘤壞死因子受體相關因子TRAF-1/2。這些組分的EV裝載依賴於多囊蛋白-1（LOV-1）。該模塊化EV-TurboID方法可應用於細胞和組織特異性場景，為解析不同EV亞型組成提供解決方案。

8. Non-canonical small noncoding RNAs in the plasma extracellular vesicles as novel biomarkers in gastric cancer. 

血漿細胞外囊泡中非經典小非編碼RNA作為胃癌新型標誌物。

[J Hematol Oncol] PMID: 40176097

摘要：尋找可靠的胃癌（GC）診斷標誌物仍具挑戰。本研究通過全景RNA展示測序（PANDORA-seq）在血漿EV中發現非經典小非編碼RNA（sncRNA），特別是核糖體RNA衍生小RNA（rsRNA）和轉運RNA衍生小RNA（tsRNA）。研究者建立了一個三rs/tsRNA標誌物組合，可區分GC患者與健康對照（143例GC vs 167例對照），靈敏度達80.42%，特異性達87.43%；對早期GC（I期）的敏感性和特異性分別為81.97%和81.44%。該標誌物在兩個獨立隊列中驗證顯示AUC值分別為0.97和0.91。功能分析表明這些rs/tsRNA調控ErbB/Hippo通路，提示其潛在致病和治療價值。該研究為早期GC檢測提供了新型EV來源sncRNA標誌物。

9. Injectable ECM-mimetic dynamic hydrogels abolish ferroptosis-induced post-discectomy herniation through delivering nucleus pulposus progenitor cell-derived exosomes. 

可注射ECM模擬動態水凝膠通過遞送髓核祖細胞外泌體消除鐵死亡所致椎間盤切除術後突出。

[Nat Commun] PMID: 40169595

摘要：椎間盤切除術引發髓核細胞（NPC）鐵死亡，導致術後腰椎間盤突出（LDH）復發和椎間盤退變（IDD）。研究發現髓核祖細胞（NPPC）通過外泌體依賴的miR-221-3p傳遞賦予NPC鐵死亡抗性。基於此，研究者首先開發了定製化NPPC來源外泌體，具有增強的miR-221-3p表達和NPC攝取能力，並將其整合至ECM模擬可注射水凝膠（HACS）中。HACS作為仿生填充物可注入椎間盤切除術後的髓核腔，實現局部治療。HACS介導的外泌體原位釋放顯著抑制NPC鐵死亡，不僅預防LDH復發，還能逆轉IDD症狀，實現髓核結構和功能重建。該研究為椎間盤突出治療提供了新策略。

10. M2 macrophages-derived exosomes for osteonecrosis of femoral head treatment: modulating neutrophil extracellular traps formation and endothelial phenotype transition. 

M2巨噬細胞外泌體治療股骨頭壞死：調控中性粒細胞胞外誘捕網形成和內皮表型轉換。

[Bone Res] PMID: 40169566

摘要：外泌體在缺血性損傷治療中展現潛力，但其在股骨頭壞死（ONFH）中的作用機制尚不明確。本研究通過單細胞分析揭示ONFH骨壞死區細胞特徵，開發了基於M2巨噬細胞外泌體（M2-Exos）的新型療法。M2-Exos通過調控中性粒細胞與內皮細胞間表型交流（包括中性粒細胞胞外誘捕網形成和內皮表型轉換）發揮療效。進一步發現M2-Exos的治療效應源於其富含的miR-93-5p，通過慢病毒和腺相關病毒構建的過表達模型證實，miR-93-5p既能減少中性粒細胞胞外誘捕網形成，又能增強內皮細胞血管生成能力，為ONFH治療提供新靶點。

11. Neuroprotective effect of small extracellular vesicle-mediated targeting of AMPKα2 in cerebral ischemia. 

小細胞外囊泡靶向AMPKα2在腦缺血中的神經保護作用。

[Metabolism] PMID: 39961478

摘要：背景：吸煙者中風後存活率和預後優於非吸煙者的"中風悖論"現象可能與尼古丁的神經保護作用相關。本研究探討AMPK在其中的作用及小細胞外囊泡（sEV）靶向治療的可行性。方法：通過tMCAO模型比較尼古丁和AMPK激活劑AICAR的效應，並評估sEV遞送AMPKα2顯性負突變體（AMPKα2-DN）的治療效果。結果：尼古丁通過抑制AMPK減輕腦缺血損傷並改善神經功能，該效應可被AICAR逆轉。sEV-AMPKα2-DN治療同樣顯示神經保護作用。結論：靶向抑制AMPKα2具有神經保護潛力，sEV介導的基因調控可能成為缺血性中風治療新策略。

12. Mesenchymal stem cell-derived small extracellular vesicles restored nasal barrier function in allergic rhinitis via miR-143-GSK3B in human nasal epithelial cells. 

間充質幹細胞小細胞外囊泡通過miR-143-GSK3B通路修復過敏性鼻炎鼻屏障功能。

[J Allergy Clin Immunol] PMID: 39542141

摘要：背景：鼻上皮屏障功能障礙是過敏性鼻炎（AR）的重要特徵。方法：通過卵清蛋白誘導AR模型，研究間充質幹細胞sEV（MSC-sEV）對鼻上皮細胞的作用及miR-143-GSK3B機制。結果：MSC-sEV可維持AR小鼠鼻屏障完整性，其效應在人類鼻上皮細胞中得到驗證。機制上，MSC-sEV通過遞送miR-143抑制GSK3B通路，過表達miR-143的sEV增強治療效果。結論：MSC-sEV通過miR-143-GSK3B軸修復鼻屏障功能，展現AR治療潛力。

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